苯 酮 尿 症

生化原理：
        苯丙胺酸（phenylalanine）為人體的必須胺基酸，其主要的代謝反應為苯丙胺酸（PHE）經氧、苯丙胺酸羥化脢（PAH）、和BH4輔脢的物質作用而羥化成酪胺酸（Tyrosine）。苯丙胺酸羥化脢（PAH）存於肝臟中，是參與苯丙胺酸羥化反應的主要酵素，若此酵素功能缺乏，使得此代謝路徑上發生缺陷，將導致苯丙胺酸無法轉換成酪胺酸，而在體內大量堆積，進而產生許多有毒的代謝產物（如尿中出現大量的phenylpyruvate、phenylacetate、phenyllactate，使尿液和身體會出現腐臭味），病人若不早期治療及嚴格的控制血中苯丙胺酸之濃度於治療範圍內，將會造成腦部傷害及嚴重的智力障礙。

遺傳機制與產前診斷：
        無論是典型苯酮尿症（PAH缺乏症）或四氫生喋呤（BH4）缺乏型苯酮尿症皆為體染色體隱性遺傳的胺基酸代謝異常疾病，父母雙方皆為隱性之帶原者（父母各帶一個有缺陷的基因，但沒有臨床症狀者），病患必須同時帶有兩個缺陷基因（由父母各得到一個）才會發病，故只要父母均為帶原者，則每一胎不分性別生出此症的機率為1/4。
        目前可運用分子生物學（基因突變的分析）方法，對於上一胎為苯酮尿症病患及其父母，進行缺陷基因的檢測，找出並確認基因突變點後，再於母親產前或胚胎著床前進行基因篩檢，將可有效進行產前診斷，得知胎兒是否為患者。

發生率：
        典型苯酮尿症（PAH缺乏症）的發生率由土耳其人的二、三千分之一，到日本的十四萬分之一，各人種及地區之發生率有很大的差異。目前台灣苯酮尿症的發生率約為四萬三千分之一。其中歐美的苯酮尿症患者約98~99%為PAH缺乏型，而國內只有約70~80%的患者為此型。國內之苯酮尿症患者約有20~30%為四氫生喋呤（BH4）缺乏型。

確認診斷：
（一）建立正確的早期診斷：新生兒篩檢
        在臨床上，由於出生嬰兒多無症狀，約在出生3、4個月後，堆積過高的血中苯丙胺酸代謝有毒產物才慢慢出現症狀，卻已往往造成不可逆的傷害。故如何在發病前獲得正確的診斷與適當的治療，新生兒篩檢是早期發現的最好方法。於新生兒出生48小時餵奶滿24小時後，從腳跟採取少量的血液，測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸之含量，當濃度高於2mg/dLblood時應進一步複查，而苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象，(高於4mg/dLblood)即應進行確認診斷。
（二）確認及鑑別診斷的項目：
1. 接受經有專科訓練之小兒科醫師的臨床評估。
2. 實驗室的確認方法為分：
（1） 抽血做血液胺基酸分析，以偵測血中苯丙胺酸及酪胺酸濃度
（2） 尿液有機酸氣相層析質譜分析（GC/Mass）
（3） 尿液高效液相層析定量新喋呤（Neopterin）和生物喋呤（Biopterin） ，並計算出 %B = B / N + B X 100%
（4） 測定紅血球DHPR活性定量
（5） 區分PAH缺乏或BH4缺乏患者的方法包括BH4口服負荷試驗 （BH4 loading test），尿液蝶呤（urine pterin）分析，腦脊髓液神經傳導物質（CSF neurotransmitter）分析，紅血球DHPR活性定量等分析。
（6） BH4輔脢的負荷試驗（BH4 loading test）：空腹給予20mg/kg，餵食一般奶粉，於0h 及24hr分別測定血中苯丙胺酸濃度及收集尿液分析Pterins的濃度，若PHE值在BH4服用後24小時下降至少30%，為對BH4有反應型，若否則為BH4沒反應型
（7） 可依血中PHE濃度高低得知病患肝臟酵素缺乏的程度，若PHE>20mg/dl則多半肝臟中酵素濃度<3%；若PHE在12-20mg/dl間，則表示肝臟仍有殘存的酵素活性。

臨床症狀：
        苯丙胺酸若大量堆積在體內，在經人體代謝後產生許多苯丙胺酸相關的代謝產物，會造成病人的腦部傷害，若不早期治療將會產生嚴重的智力障礙。因為此病對腦部所造成的傷害是漸進性的，所以出生的嬰兒多無症狀，約在3-4個月後症狀才會慢慢的出現。其症狀有嘔吐、皮膚毛髮顏色變淡、濕疹、生長發育遲緩、尿液和體汗有霉臭味、抽慉、顫抖等異常的動作。若等到此時才開始治療，往往腦部神經已造成無法彌補的傷害了。

治療及癒後： 
（一）限制苯丙胺酸之飲食控制：
        治療最好在出生兩週內開始，最遲也不可超過二個月大，以免對智力造成傷害。應限制苯丙胺酸的攝食（食物中含苯丙胺酸過多的食物：蛋、肉、魚、豆，甚至米、麵之攝取量皆需嚴格限制），最好控制血中PHE在2-6mg/dl的範圍，嚴格的飲食控制至少到6歲前（學齡前），然後可視情況放鬆控制。但建議血中PHE含量應隨時保持在10mg/dl以下，否則易影響中樞神經系統。苯丙胺酸(PHE)為人體之必須胺基酸，對典型苯酮尿症病人而言，其攝取不可太多，亦不能不足。故為補充其他人體所需的必需胺基酸，病患仍需補充一種不含苯丙胺酸之特殊奶粉，以維持身體的成長與運作，而針對此病國外已販售許多低蛋白食品，可供該類病人有更多樣的食物選擇，以改善生活品質。

（五）在臨床上這類病人必須終生飲食控制，早年針對許多控制到6歲後便放鬆治療控制的病人，後來證實往往易發生情緒不穩定及身心失調的症狀。而針對反抗時期的青少年，若因從眾心理而放棄飲食治療，則會造成許多行為上的偏差、暴躁等現象。尤其生育期之女性苯酮尿症患者，更應嚴格控制其血中PHE濃度，以免指數過高而生出先天性畸形兒。故控制得愈嚴格，追蹤愈密集，病患發展得狀況愈良好。

台北榮總小兒部 牛道明醫師 審稿
2015年委託台大醫院基因醫學部 審稿
2021年徐瑞聲/李妮鍾醫師 審閱更新
其他有關此項疾病之介紹，請詳見「罕見遺傳疾病一點通」網頁、本會「認識罕見遺傳疾病系列」網頁、本會「罕見疾病叢書之醫療飲食手冊」網頁（1）、（2）、（3）

疾病簡介
患此類症病之病兒，無法有效利用食物中蛋白質，通常會導致嚴重智能不足或死亡。若能早期發現，於出生三個月內給予特殊飲食或維生素，則大部份病童可有正常的智能發展。目前已知有下列五種不同酵素的缺乏會造成苯酮尿症代謝機障：

1. 苯丙胺酸羥化酵素（PAH）
2. 鳥嘌呤核甘三磷酸環化水解酵素（GTPCHI）
3. 丙二酮四氫喋呤合成酵素（PTPS）
4. 雙氫喋啶還原酵素（DHPR）
5. 喋呤甲醇胺脫水酵素（PCD）

疾病症狀

1. 臨床症狀在初出生的頭幾個月內並不會出現。
2. 一般症狀：皮膚及毛髮的顏色變淡、頭圍較小、因嘔吐引起生長不良、身體及尿液有霉臭味、有此尚有濕疹，甚至抽搐之情形。
3. 其他臨床上之症狀：智障、生長發育遲緩、易感染、免疫力降低等。

疾病治療

1. 控制飲食中苯丙胺酸的攝取量改食特殊配方奶粉:
   (A)低苯丙胺酸奶粉（如：Lofenalac），不含苯丙胺酸奶粉（如：phenyl-free）。
   (B)依營養師的建議，食用低苯丙胺酸的食物。
2. 缺乏輔酵素之病患，則輔以藥物治療（如： BH4、L-dopa、Folinic acid）。
3. 定期評估血清中苯丙胺酸濃度。
4. 定期評估生長發育情形。

提醒您：篩檢的敏感度並非100%，檢查結果會因為某些疾病有晚發作型、非典型、蛋白質攝取不足或是特殊飲食而有偽陰性的可能，如有健康上的問題，請諮詢相關的小兒科醫師。

西元1934年挪威的佛寧（Folling）醫師在家族性智障病患的尿液中發現有特殊陳腐物味道，後來才知道該物質是苯丙酮酸 （Phenylpyruvic Acid），在1937年正式命名為苯酮尿症（Phenylketonuria；PKU）。苯酮尿症是一種體染色體隱性遺傳疾病，主要是由於體內苯丙胺酸 （Phenylalanine；Phe）羥化（Hydroxylation）成酪胺酸（Tyrosine；Tyr）的代謝途徑機能障礙所引起的先天代謝異 常疾病。目前已知有五種不同的酶缺陷會造成此種代謝機能障礙；這些酶包括有苯丙胺酸羥化酶（Phenylalanine Hydroxylase；PAH）、鳥嘌呤核苷三磷酸環化水解酶Ⅰ（GTP CyclohydrolaseⅠ；GTPCHⅠ）、丙二酮四氫喋呤合成酶（6-pyruvoyl Tetrahydropterin Synthase；PTPS）、雙氫喋啶還原酶（Dihydropteridine Reductase；DHPR）及喋呤甲醇胺脫水酶（Pterin-4α-Carbinolamine Dehydratase；PCD）。依其酶缺乏的不同，會有不同的臨床症狀及診斷方法，其治療方法也不相同。

一、臨床症狀及發生率

1. 第一種酶（即PAH）缺乏：會造成最常見的典型苯酮尿症。其臨床症狀為毛髮呈現黃色、皮膚蒼白乾燥及智能殘障。根據文獻的報告，歐美國家之苯酮尿 症的平均發生率約為萬分之一，但是在不同的地區和種族上是有很大的差異，其中約98～99％為PAH型。依國內24年來篩檢了七百多萬名新生兒所得的統計 資料顯示，苯酮尿症在台灣的發生率約為三萬至四萬分之一，其中只有約80％左右的患者為典型苯酮尿症。
2. 第二至第四種酶（即GTPCHⅠ、PTPS及DHPR）缺乏：會造成苯丙胺酸羥化成酪胺酸時必須的輔酶四氫生喋呤（Tetrahydrobiopterin；BH4）缺乏。BH4 除了參與苯丙胺酸羥化酶的反應外，也是合成生物胺 (biogenic amines) 兩個主要反應酪胺酸羥化酶 (Tyrosine-3-hydroxylase) 及色胺酸羥化酶 (Tryptophan-5-hydroxylase) 所需的輔酶。如果缺乏BH4也會使得酪胺酸及色胺酸無法合成神經傳導物質，其臨床症狀除了「典型苯酮尿症」具有的症狀外，尚有嚴重的神經學症狀（例如：抽搐、四肢反弓）、生長發育遲緩、易感染等，治療方法與上述典型苯酮尿症 (PAH型)不同。
3. 第五種酶（即PCD）缺乏：雖也會造成輔酶四氫生喋呤的不足，但臨床症狀輕微。
4. 除了上述的酶以外，人體內BH4的合成尚需要墨喋呤還原酶  (Sepiaterin Reductase；SR)。 但現今研究發現當人體內的SR 缺乏時，在周邊組織有其他替代途徑合成 BH4, 因此SR 缺乏不會導致血液中苯丙胺酸堆積，不致造成苯酮尿症，新生兒篩檢可能無法篩到SR 缺乏患者。不過，仍有部分SR缺乏患者進行苯丙胺酸負荷測試 (loading test) 時，其血液苯丙胺酸會有升高的情形。SR缺乏會使患者產生嚴重的神經疾病症狀，須以神經傳導物質相關藥物治療。 

國內之苯酮尿症患者約20％為四氫生喋呤缺乏型，與西方國家的結果大不相同，故特別需要鑑別診斷，以便採取正確的治療方法。

二、治療方法及預後

苯酮尿症由於苯丙胺酸的代謝機障不同，其治療方式也有所不同。要防範後遺症的發生，除了必須對症下藥，愈早治療效果也愈好。根據 美國文獻報告，患者在一個月內治療，其平均智商為95，1～2個月大才治療之患者，平均智商為85；而晚期接受治療或未治療者，其平均智商為45～53。 根據國內台大醫院及台北榮總小兒專科醫師的治療經驗及數據統計顯示，也是愈早正確治療，平均智商越高。典型苯酮尿症患者在一個月內治療，其平均智商約為 100。

BH4缺乏型之神經症狀的控制及生長發育治療的預後皆良好，台北榮總經過20年的追蹤發現，BH4缺乏型之苯酮尿症患者的平均智商為97，其中還有患者之智商高達120。智商的高低可能與中樞神經傳導先驅物質補充的時效有相關性，苯酮尿症患者的治療方法如下所述。

1. 典型苯酮尿症：給予低苯丙胺酸的飲食控制，使血中苯丙胺酸含量維持在120～480 μM (2 mg/dL ~ 8mg/dL)，亦需考慮蛋白質、熱量等營養的均衡，以維持患者的正常生長。飲食控制愈久愈好，女性個案更應持續至生育年齡過後，避免以後發生母性苯酮尿 症（Maternal PKU），造成下一代先天殘障兒之產生。近年來國外研究發現約30％的苯丙胺酸羥化酶缺乏的病患對BH4也有反應，若補充一些BH4，患者的苯丙胺酸耐受量約可提高3倍，低苯丙胺酸的飲食治療效果也相對較佳。
2. 輔酶四氫生喋呤合成酶缺乏型：其包括鳥嘌呤核苷三磷酸環化水解酶Ⅰ（GTPCHⅠ）、丙二酮四氫喋呤合成酶（PTPS）。可給予BH4使 血中苯丙胺酸之含量至少維持在240 μM (4 mg/dL)以下。由於患者會有神經學症狀，故需補充L-dopa、5-hydroxytryptophan（5-HTP）及Carbidopa等中樞神 經傳導先驅物質，神經傳導藥物宜以小劑量慢慢往上加，以達到病患之最大容忍量。
3. 雙氫喋啶還原酶（DHPR）缺乏型：飲食控制如「典型苯酮尿症」，中樞神經傳導先驅物質之補充如「輔酶四氫生喋呤合成酶缺乏型」，另外需再補充亞葉酸（Folinic Acid）。
4. 喋呤甲醇胺脫水酶（PCD）缺乏型：>其臨床症狀較輕微，可依照臨床症狀之需要，補充一些中樞神經傳導先驅物質。

三、篩檢及診斷方法

新生兒篩檢是提供苯酮尿症早期診斷的最好方法。最有效的篩檢方法是測定濾紙血片檢體中苯丙胺酸（Phe）的含量，當血中濃度高於90 μM (1.5 mg/dL)時應進一步複查。苯丙胺酸濃度若有持續上升之現象，即應進行確認及鑑別診斷。在新生兒期篩檢這類胺基酸代謝異常的疾病時，必須注意個案是否已 攝取了足夠的蛋白質（需餵奶24小時以上），以避免偽陰性的產生。

1. 接受具專科訓練的小兒科醫師之臨床評估。
2. 血液胺基酸分析。
3. 尿液有機酸氣相層析質譜分析(GC/Mass)
4. 尿液喋呤高效液相層析(HPLC) : 定量新喋呤(neopterin；N)和生物喋呤(biopterin；B)之含量，並計算生物喋呤所佔之比例，即B%=[B/(B+N)]×100%。
5. 紅血球雙氫喋啶還原酶（DHPR）活性定量
6. BH4的口服負荷試驗(BH4 loading test)：血液中苯丙胺酸的濃度在口服20 mg/kg BH4  4～6小時後，若降至120 μM (2 mg/dL)以下，表示個案對BH4的服用有反應（Responsive）；若苯丙胺酸完全無降低現象，即表示個案對BH4的服用無反應（Nonresponsive）。

經由以上之評估及檢驗，若血中苯丙胺酸持續升高，但酪胺酸正常或偏低，且尿中有苯丙酮類異常代謝產物時，即可推斷為苯酮尿症的病患；再由尿液喋呤分析及紅血球雙氫喋啶還原酶（DHPR）活性定量之結果，進一步鑑別個案為何種型態的苯酮尿症。鑑別方法如下：