司美 格 鲁 肽 香港

编者按：最近肆虐的奥密克戎病毒着实让人们有些头疼，除了对生命的敬畏，更多让大家感受到健康和自由的珍贵、和平与安宁的不易、与亲人相伴相守的难得。以至于所有能安心学习和耐心解读研究的人都不得不为自己的幸运感到确幸，当然真的爱学习、爱钻研的人才更有机会领悟到知识的力量和它带来的惊喜。接下来要解读的是关于司美格鲁肽的SUSTAIN系列研究中的几个有代表性的研究。看过之后，您一定会对司美格鲁肽的疗效有更全面的认识。

SUSTAIN 7研究是一项在欧洲13个国家及中国香港、印度、美国开展的随机、多中心、开放标签的3b期临床研究，旨在评估二甲双胍基础上联用司美格鲁肽与度拉糖肽治疗2型糖尿病(T2DM)患者疗效与安全性。入组1201例患者，随机 1:1:1:1分为4组，分别接受每周一次的司美格鲁肽1.0mg，司美格鲁肽0.5mg、度拉糖肽1.5mg及度拉糖肽0.75mg治疗，治疗期40周，主要终点为治疗40周时HbA 1c 较基线的变化。

结果显示1.0mg司美格鲁肽治疗40周后 HbA 1c 降幅 高达 1.8%，显著优于对照药物（度拉糖肽）。且在低剂量组中，司美格鲁肽（0.5mg）降HbA 1c 疗效也显著优于对照药物（0.75mg），司美格鲁肽治疗40周后 空腹血糖降幅高达 2.8 mmol/L，同样显著优于对照药物（图1）。

图1. SUSTAIN 7研究HbA 1c 和空腹血糖自基线的变化

注：* p <0.0001 vs 对照组，其中高剂量组和高剂量组对比，低剂量组和低剂量组对比；** p =0.0005 vs 度拉糖肽 1.5mg组

司美格鲁肽改善平均7点自测血糖，降幅显著大于度拉糖肽，图2是低剂量组和高剂量组的7点自测血糖，可以看到低剂量组（-2.4 vs. -2.0mmol/L， P =0.0014，图2左）和高剂量组（-3.0 vs. -2.3mmol/L， P ＜0.0001，图2右）的血糖平均降低值，治疗40周后司美格鲁肽组7点自我血糖监测均值均低于度拉糖肽组。此外，司美格鲁肽组HbA 1c 达标(＜7%)的患者比例高达79%，复合终点（HbA 1c ＜7%且无体重增加并无严重或确证性低血糖）的患者达标率高达74%，均显著高于度拉糖肽组，低剂量组比较也是类似结果。

图2. SUSTAIN 7研究中7点自我监测血糖结果

SUSTAIN China研究——司美格鲁肽与DPP-4抑制剂漂洋过海来看你 [2]

SUSTAIN China 研究是一项以中国人群为主的多国家、多中心、双盲、双模拟的大型3a期临床试验。共入组868例成人T2DM患者，其中605例(70%)为中国患者。比较二甲双胍基础上联合每周一次司美格鲁肽或每日一次西格列汀治疗T2DM患者的疗效和安全性。

该研究按照2:2:1:1将入选患者随机分为4组，分别给予司美格鲁肽0.5 mg +西格列汀安慰剂，司美格鲁肽1.0 mg +西格列汀安慰剂，西格列汀100 mg +司美格鲁肽安慰剂(0.5 mg)，西格列汀100 mg +司美格鲁肽安慰剂(1.0 mg)，治疗30周，主要终点为第30周时HbA 1c 变化，次要终点为第30周时体重变化等。患者平均年龄53岁，病程 6.4年，平均HbA 1c 8.1%，平均BMI 27.8kg/m²，平均体重 76.4kg。

SUSTAIN China 研究显示，在中国人群中，二甲双胍基础上联合司美格鲁肽经过30周治疗，可 显著降低HbA 1c 达 1.8%，显示出这两个药物联合治疗的有效性，且二甲双胍基础上联合司美格鲁肽治疗组HbA 1c 在30周内持续低于对照（西格列汀）组（图3）。在中国人群中，二甲双胍基础上联用司美格鲁肽可显著提高HbA 1c 达标率达 86.1%，这表示司美格鲁肽这一来自北欧的降糖新药有助于中国患者实现更佳血糖控制。除此之外，SUSTAIN China 研究还显示，在中国人群中，司美格鲁肽与二甲双胍的联合在控制空腹、平均7点自测血糖餐后增量及平均7点自测血糖方面，都表现出卓越的效果，显著优于对照组。

图3. SUSTAIN China 研究中国队列治疗30周的HbA 1c 变化

SUSTAIN 8研究——司美格鲁肽与卡格列净相爱相惜 [3]

SUSTAIN 8研究是一项涉及南北美洲、欧洲、亚洲11个国家、111家中心开展的随机、双盲、平行分组的3b期临床研究，评估二甲双胍基础上联用司美格鲁肽与卡格列净治疗T2DM患者疗效与安全性。入组788例患者，随机 1:1分为2组，分别接受每周一次的司美格鲁肽1.0mg皮下注射（s.c.）+每日一次卡格列净安慰剂口服或每日一次卡格列净300mg口服+每周一次司美格鲁肽安慰剂s.c.。治疗观察期52周（8周药物递增+44周维持治疗），主要终点为治疗52周时HbA 1c 较基线的变化。

结果显示司美格鲁肽治疗52周后 HbA 1c 降幅 高达 1.5%，显著优于对照药物（卡格列净）（图4）。而且司美格鲁肽治疗患者中实现HbA 1c ＜7.0%（66% vs. 45% ；OR=2.77，95% CI ：1.98~3.85 ； P ＜ 0.0001）或≤ 6.5%（53% vs. 24% ；OR=4.19， 95% CI ：2.97~5.92 ； P ＜ 0.0001）的比例都显著更高。

图4. SUSTAIN 8研究HbA 1c 自基线的变化

SUSTAIN 4研究——司美格鲁肽与甘精胰岛素煮酒论英雄 [4]

SUSTAIN 4研究是一项涉及南北美洲、欧洲、亚洲、非洲14个国家、196家中心的随机、平行分组、开放标签的3a期临床研究，评估二甲双胍联合或不联合磺脲类药物基础上血糖控制不佳，且既往未使用胰岛素的T2DM患者加用司美格鲁肽或甘精胰岛素的疗效与安全性。入组1089例患者，被按照1:1:1随机分为3组，分别接受每周一次的司美格鲁肽0.5mg s.c.、司美格鲁肽1.0mg s.c.和每日一次甘精胰岛素治疗s.c.（起始剂量10IU/天，然后每周滴定至早餐前自测的血糖目标4.0~5.5 mmol/L），治疗期30周，主要终点为治疗30周时HbA 1c 较基线的变化。

结果显示司美格鲁肽治疗30周后 HbA 1c 降幅 高达 1.64%，显著优于对照药物（甘精胰岛素，治疗结束时甘精胰岛素平均剂量为29.2IU/天）（图5）。而且无论是司美格鲁肽0.5mg组还是1.0mg组治疗患者中实现HbA 1c ＜7.0%（57%和73% vs. 38% ；均 P ＜ 0.0001）或≤ 6.5%（37%和54% vs. 18% ；均 P ＜ 0.0001）的比例也都显著更高。

图5. SUSTAIN 4研究HbA 1c 自基线的变化

司美格鲁肽的自白——其实不想做孤勇者，奈何实力不允许

通过对上面SUSTAIN这一系列全球研究的展示相信大家能够清晰的看到司美格鲁肽的降糖疗效确实不容小觑。而2020年发表在 Ann Intern Med 上的一篇荟萃分析纳入了296项二甲双胍基础上联用不同降糖药的临床试验（264087例受试者），旨在分析联用不同药物后相比于安慰剂HbA 1c 的变化。结果显示，联用胰岛素和部分GLP-1RA后HbA 1c 降幅最大，而当中最吸睛的当属司美格鲁肽注射液，其去除安慰剂效应后的HbA 1c 平均降幅达1.33% [5] （图6）。这一结果再次验证了我们今天看到的SUSTAIN一系列全球研究的结果，二甲双胍基础上联用司美格鲁肽无论与同类产品、近年来备受瞩目的SGLT2抑制剂/DPP4抑制剂还是基础胰岛素相比，在降糖疗效方面都更胜一筹。

图6. 二甲双胍基础上联用其他降糖药的荟萃分析结果

《例鉴真知-鲁肽临床经验分享系列活动》精彩进行中，敬请关注！

我国糖尿病患病人数高达1.14亿，其中1/3的糖尿病患者，远未做到管好糖尿病，控制血糖，推动糖尿病规范化治疗势在必行！因此由《中华糖尿病杂志》学术指导，北京健康促进发起了《例鉴真知—鲁肽临床经验分享系列活动》。

希望本次活动能够促进《CDS指南》落实，指导临床实践，为T2DM患者规范化综合管理及改善患者临床结局提供指导和帮助。

活动在全国范围内广泛收集临床经验，代表性的临床经验可以获得专家的精彩点评，医生也将获邀参加城市会，进一步到省级及区域会，最终全国总结会将在2022年CDS年会上进行。

经此活动，参加项目的医生可以获得和专家面对面交流的机会、了解同行们珍贵的临床使用经验并可扩大个人的学术影响力！

参与方式

医生可整理2个司美格鲁肽临床经验并提交到项目平台，专家们会从中挑选出具有代表性的临床经验并发出参会邀请。

专家简介

李益明 教授

复旦大学附属华山医院

内分泌科主任，主任医师、教授，博士生导师

中华医学会糖尿病学分会常委

糖尿病与相关内分泌病学组组长、糖尿病神经并发症学组副组长

中国老年学和老年医学学会糖尿病分会副主委

中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会常委

中国垂体瘤协作组成员

上海市医学会内分泌分会副主任委员

上海市康复协会糖尿病分会主任委员

上海市中医药学会糖尿病分会副主任委员

上海市中西医结合学会内分泌代谢病专业委员会副主任委员

上海市垂体瘤研究中心内科组组长

国家食品药品监督管理局新药评审专家、国家自然科学基金评审专家

卫生部合理用药专家委员会委员

《中国糖尿病杂志》、《中华糖尿病杂志》编委、《harrisen内分泌学》共同主译

主要的研究方向为神经内分泌疾病诊治、糖尿病神经病变和肥胖胰岛素抵抗。承担各级各类课题16项。已发表SCI论文70余篇

参考文献

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1. Pratley, R.E., et al., Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2018. 6(4): p. 275-286.

2. Ji, L., et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes in SUSTAIN China: A 30-week, double-blind, phase 3a, randomized trial. Diabetes Obes Metab, 2021. 23(2): p. 404-414.

3. Lingvay, I., et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus daily canagliflozin as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 8): a double-blind, phase 3b, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019. 7(11): p. 834-844.

4. Aroda, V.R., et al., Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol, 2017. 5(5): p. 355-366.

5. Tsapas, A., et al., Comparative Effectiveness of Glucose-Lowering Drugs for Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann Intern Med, 2020. 173(4): p. 278-286.

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）

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