直肠癌肿瘤标志物中，最重要的就要数 CEA 了。NCCN 直肠癌指南里，治疗前相关检查部分，肿瘤标志物仅仅提及到了 CEA；直肠癌治疗结束后随访部分，肿瘤标志物也仅仅提及到了 CEA。 为什么 CEA 这么重要？因为它和直肠癌的预后、肿瘤发展密切相关。临床上虽然 CEA、CA199、CA724 都是直肠癌的肿瘤标志物，但唯有 CEA 独得指南恩宠。 CEA 如何变化提示直肠癌可能复发？ 临床上，有时医生看到 CEA 在正常值范围内波动升高或者稍微高于正常范围，便开始担心复发。那么，到底 CEA 升高到多少提示肿瘤可能复发了呢？  NCCN 指南中指出： CEA 连续升高时，考虑体检、结肠镜、胸腹部增强 CT；或考虑 PET/CT。 如果检查结果阴性，则 3 个月后再次进行影像学检查，考虑 PET/CT，或重新检查胸腹部增强 CT；如果结果还是阴性，继续 3 个月后复查，直到有阳性发现或肿瘤标志物 CEA 降到正常。 如果检查结果阳性，给予治疗。 也就是说，CEA 即使是连续升高，也需要进一步的影像学确认才能考虑是否复发。 那么问题来了，CEA 连续升高怎么理解？ 升高几次算连续？ 具体升高到多少需要开始影像学检查？ 连续升高后预测肿瘤复发的几率有多大？ 为了回答上述几个问题，我们一起来复习一下 NCCN 指南中关于 CEA 升高处理的部分，这部分解读主要参考了 3 篇文献，咱们一起来复习一下。 1. 首先看第一篇，发表在 2014 年的 JNCCN 上1。 这是一项在纪念斯隆-凯特琳癌症中心开展的回顾性研究，入组了 2003 年 1 月～ 2012 年 12 月经过 R0 切除的局部区域结直肠患者共 728 例，所有患者术前 CEA 均正常，术后随访过程中均出现高于正常水平的 CEA 数值。 研究目的是看 CEA 升高的假阳性率到底有多少，CEA 数值假阳性率的上限是多少。 结果显示，局部区域结直肠癌 R0 术后患者中，大约有一半患者的 CEA 水平升高是假阳性的，这些假阳性的患者中大部分是 5～15 g/mL 之间的单次或多次升高（至少 2 次以上算是多次）；多次 CEA >15ng/ml 的患者假阳性率只有 2%；而多次 CEA >35ng/ml 的患者全部证实有复发，没有假阳性。 综上可见，多次 CEA >15ng/ml 的患者几乎都复发了。 那么，CEA 的 CUT-OFF 值设定为多少作为进一步检查的标准比较合适呢？ 2. 我们来看 2015 年发表在 Cochrane Database Syst Rev 上的一篇 Meta 分析2。 研究推荐将 CEA 的 CUT-OFF 值设定为 10ug/L，发现复发的敏感性是 68%，特异性是 97%。但对于监测结直肠癌复发，单凭 CEA 一项指标显然不够，建议联合影像学检查。 3. 我们再看 2016 年 9 月发表在 JAMA 上的一项研究3。 以 1000 例结直肠患者为例，如果将 CEA 的 CUT-OFF 值设定为 ≥ 10ug/L，在术后随访的 2 年内，可以检测出 20 例复发，有 10 例复发无法被发现，29 例为假阳性，做了不必要的进一步检查。 如果将 CEA 的 CUT-OFF 值设定为 ≥ 5ug/L，在术后随访的 2 年内，可以检测出 22 例复发，9 例复发无法被发现，116 例为假阳性，做了不必要的进一步检查。 综合考虑将 CEA CUT-OFF 值设定为 ≥ 10ug/L 可能更为合理。 CEA 升高为假阳性可能与哪些因素有关？
敲黑板，总结一下重点 1. CEA 升高的临界值 直肠癌随访期间，如果 CEA 仅仅 1 次或多次 10ug/L 以下的升高，不必紧张，可以定期监测 CEA 的变化，并定期进行影像学复查。 当连续 2 次以上 CEA ≥ 10ug/L 的升高，尤其当 CEA 连续 ≥ 15ug/L，需要进一步肠镜和影像学检查来进一步评估。 如果多次 CEA ≥ 35，尤其数值非常高的患者，建议考虑直接做肠镜及影像学检查来进一步明确是否有复发。因为 CEA 如此高的患者，复发的概率极大，几乎都复发了。 2. 影像学检查结果 （1）如果检查结果为阴性，3 个月后再次影像学检查，考虑 PET/CT 或重新检查胸腹部增强 CT。如果影像学结果还是阴性，继续 3 个月后复查，直到有阳性发现或 CEA 降到正常范围。 （2）如果检查结果阳性，给予治疗。 3. 目前对于影像学检查专家组也有分歧：高质量胸腹部增强 CT 或考虑 PET/CT，目前两者没有优先推荐。 参考文献 1. NCCN Guidelines Version 3.2017: Rectal Cancer 2. Litvak A,Cercek A,Segal N,Reidy-Lagunes D,Stadler ZK,Yaeger RD,Kemeny NE,Weiser MR,Pessin MS,Saltz L.False-positive elevations of carcinoembryonic antigen in patients with a history of resected colorectal cancer.J Natl Compr Canc Netw.2014 12(6):907-13. 3. Nicholson BD,Shinkins B,Pathiraja I,Roberts NW,James TJ,Mallett S,Perera R,Primrose JN,Mant D.Blood CEA levels for detecting recurrent colorectal cancer.Cochrane Database Syst Rev.2015 (12):CD011134. 4. Nicholson BD,Shinkins B,Mant D.Blood Measurement of Carcinoembryonic Antigen Level for Detecting Recurrence of Colorectal Cancer.JAMA.2016 316(12):1310-1. 本文作者：华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心 刘东伯 编辑： 汪宇慧
2022-06-01 ��� ������������߿�ԭ��������̥��֯�������ijɷ֣�����������ʧ������漫������ϸ������ʱ�����ԭ������������ࡣ ���߿�ԭ��cea��ƫ��ʱ�ɴ����¼������֣� 1.��ҽԺ��һ��ȫ��ķ�����죻 2.��̬��Ⱙ�߿�ԭ�� 3.������ר��ҽʦ��첢ȫ��������... �����������ҳ ���ش�������������˹����Ƽ��ɷ�����˾�ṩ 转自《肿瘤医学论坛》 门诊中常见到很具有普遍性的关于化疗的一些错误概念，因此有必要说说这些问题，以便大家讨论共勉。 ——张晓东 影像学检查的“时间窗”太长 什么是时间窗?这在不同的地方所指是不同的，在这里我们说的是化疗，所以这个时间窗是指化疗前影像学检查距化疗开始的时间间隔，这个时间间隔对于化疗疗效的判断至关重要，现在国际通用标准是2周之内，有些特殊肿瘤的临床研究要求更高，1周之内。如果这个时间间隔太长，很有可能造成化疗前可测量的病灶已经很大，化疗后实际上是缩小了，但由于时间窗太长，与化疗前影像学对比被判定无效进展。消化道癌可应用的化疗药不多，轻易判定无效而更换药物对患者今后的治疗影响很大。 肿标升高即判断进展 大概有80%～90%的消化道癌会伴有血液肿瘤标志物升高，特别是晚期癌，因此血液肿瘤标志物是一个很好的辅助临床判断疗效和疾病进展的指标，化疗后肿标继续升高往往是化疗无效的指标。但是，有一些消化道癌对化疗很敏感，早期化疗出现大量肿瘤细胞坏死或患者本身肝肾功能不好，会出现肿瘤标志物升高的假象，实际上是化疗有效的，一般要做2-3个周期化疗之后再进行血液肿瘤标志物的检查对照，有一些患者要求或医生急于检查，并且误判化疗无效临床很常见。另外还有一些药物的起效较慢，2周期化疗后肿瘤没有缩小，肿标还升高也被判定化疗无效，因此，在实体肿瘤化疗疗效判定标准(RECIST 1.1版)中只有客观可测量指标，并没有把血液肿瘤标志物作为客观有效率的判断。临床一定要综合考虑，不要轻易仅凭血液肿瘤标志物的变化判断进展。 药物剂量强度不够 药物剂量强度指单位时间内患者接受的化疗药物的剂量，而不论给药途径，常以mg/m2/周来表示，同时考虑了药物剂量和时间这两个因素，用它来评价剂量/效应关系较为客观，即剂量强度高疗效好，反之成立。药物剂量强度不够是临床化疗中很常见的问题，主要是医生怕不良反应过大有危险而人为降低剂量强度，或无原因的延长给药间隔时间，这样都造成了化疗药物的剂量强度不够，势必会导致疗效不佳。目前化疗药物的剂量强度都是经过前期临床研究获得的，国际标准要求按照标准剂量给药，如果出现任何III度以上的不良反应之后，相关药物减量15-20%，二次应用如果再出现III度以上的不良反应，再减量15%～20%，如果第三次出现III度以上不良反应要停止化疗。但是这个问题很复杂，临床上要充分考虑方方面面的因素，如患者的体力评级、是否手术、什么部位的手术、进食如何、有无其他疾病等等，这也是化疗科医生控制不良反应的水平差异体现，也是化疗科医生要有特殊的行医执照的原因。在我国什么科的医生都做化疗，没有严格规定，建议医生们，如果您做化疗一定要学习领会深刻了再做，不要“半瓶子”就做化疗。 没有按照标准判效 对于消化道肿瘤目前还是以RECIST 1.1版作为判定疗效的指标，但在临床工作中发现很多医生对这个标准了解的不细致，更没有按照这个标准进行判效，所以很多患者不是轻易换药，就是过度化疗，曾经见过仅仅2周期化疗，因为肿标没有降低和肿瘤不缩小就更换化疗方案的，给患者的后续治疗带来很大的困扰。 化疗前检查不够全面 按照RECIST的临床疗效判定标准，如果化疗中出现新发病灶就是化疗无效，所以临床常见患者化疗中出现肝、肺转移等而被判定化疗无效，但仔细查找影像资料发现患者在化疗前根本没有做过胸平扫CT或肝核磁等等，有一些后来发现的“新”病灶实际上可能在化疗前就已经存在了，由于化疗前检查的不够，致使化疗后无法对比判效，误认为出现新发病灶。因此，化疗前的详细检查很关键。 没有及时行局部治疗 化疗是唯一的一种全身治疗手段，其他治疗都称作局部治疗，例如手术、放疗、射频、介入等等。以往的观念是化疗到进展(PD)，我们戏称“生命不息化疗不止”，但这种做法早在10年前就已经被批判，现在更加重视多学科合作，对于晚期患者全身化疗的基础上及时的给予局部治疗已经被广泛接受，这种局部治疗可能有不同的目的，例如晚期食管癌全身广泛转移，对于食管原发病灶的局部放疗可能不一定可以延长生命，但是可以让患者在有生之年保持进食，这对患者的心理和营养状况都有意义，如果是一例没有远处转移的局部进展期食管癌患者，尽管无法手术，但化疗+放疗仍然有治愈的可能，因此，都是局部放疗，但目的差的很远。不幸的是现在仍然有医生没有为患者及时的采取局部治疗措施，因此，多学科讨论是最好的避免这种事情发生的方法，更关键的是医生们要有这个观念和理念。 没有充分理解化疗目的 随着化疗药物的不断进步，新药的不断上市，以往认为化疗不敏感的肿瘤，现在化疗可以达到很好的反应率，因此化疗渗透到了很多领域：术前化疗、术后辅助化疗、转化化疗、姑息化疗、与放疗同步化疗等等，但也不是所以患者都适合化疗，也不是一种方案对所有的患者都可以适用。当国际临床研究得出“草酸铂+伊立替康+5FU”三药联合可以提高胰腺癌患者的疗效、可以改善结直肠癌患者的生存时，很多医生都勇敢的为患者试用三药联合方案，结果不是把患者化的再没有信心和勇气做化疗了，就是骨髓抑制长久存在，后续治疗很难。所谓的个体化治疗说着容易，做起来很难，很多医生领会不了其中的要点，这表现在化疗中对化疗的目的不明确，对于一个根本没有“转化”希望的，也没有根治可能的患者，用三药联合化疗想获得什么目的?其结果一定适得其反。因此，化疗前一定明确做化疗的目的是什么(根治?转化?姑息?)，再决定具体的化疗方案，原则是让患者可以耐受、让化疗可以做得下去、保持患者的生活质量、尽量保证患者的化疗安全。 靶向药物在二、三线才用 在消化道癌中的靶向治疗应用越来越广泛，对有靶点的药物，患者的疗效也很好，但靶向药物毕竟价格昂贵，也不是所有人都能承受的起的，患者是否应用靶向药物完全决定患者自己的意愿和经济条件，但有一些患者的心态是看看化疗有没有效果，如果没效之后再考虑应用靶向药物，可是靶向药物的特点是尽早用效果更好，并且一但有效应用的时间较长。因此这就需要我们的医生在与患者充分沟通，了解患者的经济状况，对于经济条件一般的患者不建议积极推荐，特别是晚期患者。对经济条件较好的患者要用一定要早用。 滥用G-CSF 任何一个化疗方案，如果50%的患者都没有2度血液毒性，这个方案的剂量强度就太低了，但是3度以上的血液毒性>50%，说明剂量强度大了。化疗最主要的不良反应就是骨髓抑制，表现在白细胞下降等等。按照标准，当白细胞或中性粒细胞降低达到3度以上时，根据患者的情况可以给予重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗。但临床常常见到刚刚达到2度就用上药了，更有甚者给患者“预防性”应用，甚至与化疗药同时应用，真不知道这是什么节奏。在消化道癌的化疗中，G-CSF不能与化疗药同时应用，一般要间隔24-48小时以上，更不能与化疗药同时应用，否则被动员的骨髓造血细胞正好被化疗药杀灭。 不关注临床获益情况 尽管很多文章中都在提及化疗患者的临床获益，有一些研究有标准的临床获益指标，但在日常工作中，能够详细的观察，关注患者临床是否获益确是一件不容易的事情，往往被医生忽视。特别是现在很多消化道癌的靶向治疗患者，单单应用RECIST临床疗效判定标准是远远不够的，其实有经验的医生都会观察患者的临床是否获益，表现在化疗期间体重不降低或升高、食欲增加、疼痛缓解等等，这些都是临床获益指标。常见到患者临床获益存在，但是肿标升高被判无效，这种情况下需要综合多方面考量。 总之，化疗真是一个技术活儿，希望尽快出台管理法规，严格考核医生资质，确保患者的医疗安全。 |
化疗后癌指数上升
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